腎癌是泌尿系統(tǒng)的常見腫瘤。據(jù)Globocan2020估計,全球每年癌癥新發(fā)病例約1929萬,中國占23.7%。腎癌全球新發(fā)病例43.1萬,死亡17.9萬。中國新發(fā)病例7.3萬,死亡4.3萬。雖然腎癌在中國是低發(fā)瘤種,但中國人口基數(shù)大,腎癌發(fā)病數(shù)排全球第一。

大部分腎癌初始診斷并無癥狀,多為局限性疾病,少部分初診時即為晚期。早期腎癌預(yù)后良好,大部分可以長期生存,5~10年生存率>90%。高危腎癌易發(fā)生轉(zhuǎn)移,晚期腎癌預(yù)后差,五年生存率約為10%~20%。

CSCO腎癌專家委員會已先后推出了2013版、2015版、2017版、2019版、2020版,有力推動了國內(nèi)腎癌的規(guī)范化治療。過去一年里,腎癌領(lǐng)域國內(nèi)外發(fā)生了許多重大進(jìn)展,特別在晚期腎癌領(lǐng)域,影響了目前的臨床實踐。

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院盛錫楠教授對 2021版CSCO腎癌診療指南內(nèi)科治療部分進(jìn)行了系統(tǒng)解讀與分享,醫(yī)脈通特整理如下,以饗讀者。

內(nèi)科治療——高危腎癌的術(shù)后輔助治療

靶向治療

近10年來,靶向藥物在晚期腎癌領(lǐng)域取得較大突破,因此,研究者繼續(xù)探索希望將靶向藥物前移用于輔助治療,但目前靶向藥物用于術(shù)后輔助治療仍未獲得突破。

多項大型研究均未獲得明顯結(jié)果,目前研究納入人群多為T2、T3、T4及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者。五項大型研究(SORCE、PROTECT、ATLAS、ASSURE、S-TRAC)顯示,與安慰劑相比,VEGFR TKI不能明顯改善患者無復(fù)發(fā)生存期(DFS)或總生存期(OS)。

其中,僅S-TRAC研究取得了DFS陽性結(jié)果,該研究僅納入高危人群(T3、T4或合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移),結(jié)果顯示,舒尼替尼可明顯改善患者DFS,但無OS明顯優(yōu)勢。

基于該研究,FDA已批準(zhǔn)舒尼替尼用于高危腎癌術(shù)后輔助治療,但臨床實踐中仍有很大爭議,目前國內(nèi)外指南均未認(rèn)可舒尼替尼的治療地位。NCCN指南推薦舒尼替尼僅為2類推薦,并未獲得廣泛認(rèn)可。

免疫治療

免疫治療藥物對于微小殘留病灶的消滅具有天然優(yōu)勢,被認(rèn)為是腎癌輔助治療的潛在有效手段。在細(xì)胞因子時代,免疫輔助治療并未獲得成功。而新時代,免疫檢查點抑制劑的前景如何?

2021年ASCO大會上,KEYNOTE-564研究公布,帕博利珠單抗用于中高危腎細(xì)胞癌輔助治療,取得陽性結(jié)果,帕博利珠單抗較安慰劑組,復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險降低32%(HR=0.68),12個月和24個月DFS率分別為85.7% vs 76.2%,77.3% vs 68.1%,均有明顯統(tǒng)計學(xué)差異。亞組分析顯示,所有患者均能從帕博利珠單抗輔助治療中獲益。OS數(shù)據(jù)尚不成熟,帕博利珠單抗組較安慰劑組,死亡風(fēng)險降低46%(HR=0.54)。安全性方面,帕博利珠單抗組和安慰劑組的3~5級不良反應(yīng)分別為18.9%和1.2%。

輔助治療小結(jié)

腎癌術(shù)后輔助治療尚缺乏高循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。既往靶向藥物的III期研究不能證實其價值,PD-1單藥代表的免疫治療初步數(shù)據(jù)獲益,仍需要長期隨訪數(shù)據(jù)支持。

腎癌術(shù)后輔助治療需要進(jìn)一步細(xì)分人群,需要權(quán)衡風(fēng)險與獲益。

2021年CSCO腎癌指南中,對于中/高危腎癌術(shù)后的輔助治療,III級推薦納入帕博利珠單抗(1類)。

臨床實踐中,還是需要根據(jù)患者一般狀況、風(fēng)險分級、治療意愿選擇輔助治療方案。

內(nèi)科治療——晚期透明細(xì)胞腎癌的一線治療

晚期腎癌的藥物治療取得了快速進(jìn)展,目前晚期腎癌中免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物成為主要的聯(lián)合方式。

在靶向治療時代,一線治療的中位無進(jìn)展生存期(PFS)為9~11個月,客觀緩解率(ORR)可達(dá)到30%~40%,中位OS約為2~3年。

晚期腎癌的預(yù)后及風(fēng)險模型

目前廣泛應(yīng)用的是國際轉(zhuǎn)移性腎癌數(shù)據(jù)庫聯(lián)盟(IMDC)評分,主要包括6個預(yù)后因素:確診腎癌至系統(tǒng)治療的時間<1年、KPS行為狀態(tài)評分<80%、血紅蛋白<正常值下限、血清鈣>正常值上限、中性粒細(xì)胞計數(shù)絕對值>正常值上限、血小板計數(shù)絕對值>正常值上限。低危:0項不良預(yù)后因素;中危:1~2項不良預(yù)后因素;高?！?項不良預(yù)后因素。

在細(xì)胞因子時代和靶向治療時代,預(yù)后模型實用性得到了進(jìn)一步驗證?；贗MDC風(fēng)險分層的人群篩選,多靶點TKI與免疫檢查點抑制劑極大提升了患者腎癌的生存預(yù)后。尤其是免疫聯(lián)合治療顯著提高了療效,6項免疫聯(lián)合靶向治療的大型III期臨床研究均取得了陽性結(jié)果。

6項相關(guān)研究結(jié)果

基于Checkmate-214研究、IMotion151研究和JAVELIN Renal 101研究的較好結(jié)果,研究者也發(fā)現(xiàn)多靶點VEGFR抑制劑阿昔替尼的療效似乎優(yōu)于貝伐珠單抗,KEYNOTE-426探索了阿昔替尼+帕博利珠單抗在全人群(不進(jìn)行人群篩選)中的療效。結(jié)果顯示,該聯(lián)合治療的ORR達(dá)到60.2%,該研究證明晚期腎癌全人群患者適合使用靶向+免疫治療。后續(xù)CheckMate 9ER和CLEAR研究在全人群中均取得了陽性結(jié)果。

免疫聯(lián)合治療療效數(shù)據(jù)已遠(yuǎn)超靶向治療時代。與靶向治療時代研究數(shù)據(jù)相比,CLEAR研究的各療效數(shù)據(jù)是分子靶向時代的一倍以上,該研究將晚期腎癌迅速推進(jìn)免疫聯(lián)合治療時代。CLEAR研究公布之后,NCCN指南將免疫+靶向治療中作為晚期腎癌的一線治療的主要推薦,靶向藥物列為其他治療推薦。

免疫+靶向選擇這么多,如何選擇一線治療?

IMDC危險分層是最重要的參考因素。KEYNOTE-426和CheckMate214研究已顯示出分層差異;CheckMate9ER和其他研究也同樣顯示出風(fēng)險越高越獲益。

特殊類型或疾病特征可提供參考。多項研究亞組分析均提示肉瘤樣分化癌使用聯(lián)合治療獲益更加顯著。

尚未有單個生物標(biāo)志物具有指導(dǎo)價值。多項研究顯示,PD-L1表達(dá)未見明確篩選意義。

長期隨訪結(jié)果可助力選擇治療方案

KEYNOTE-426 5年隨訪數(shù)據(jù)顯示,聯(lián)合治療組和舒尼替尼組的中位OS分別為45.7個月和40.1個月,而亞組分析提示,低?；颊呓邮馨邢蛑委煹寞熜Э赡芨?低?；颊卟灰欢軓拿庖呗?lián)合治療中獲益。

KEYNOTE-426 5年隨訪數(shù)據(jù)

JAVELIN 101研究亞組分析提示,仍然是中高?；颊呖蓮拿庖呗?lián)合治療中獲益。CLEAR研究顯示,中高?；颊咧?聯(lián)合治療和靶向治療的中位PFS分別為22.1個月和5.9個月,低危組中,兩治療組的中位PFS分別為28.1個月和12.9個月。中位OS均未達(dá)到,但中高危組有統(tǒng)計學(xué)差異,低危組無統(tǒng)計學(xué)差異。

以上研究數(shù)據(jù)得出的一致結(jié)果為:聯(lián)合治療組中高危組PFS、高危組OS、所有分層的ORR均顯著獲益。不一致結(jié)果為:聯(lián)合治療 vs 單藥治療時,低危組PFS、中危組OS結(jié)果存在差異,提示這部分人群的精準(zhǔn)治療需要繼續(xù)探索。

轉(zhuǎn)移性或不可切除性透明細(xì)胞型腎細(xì)胞癌的一線治療策略(低危)

轉(zhuǎn)移性或不可切除性透明細(xì)胞型腎細(xì)胞癌的一線治療策略(中危)

轉(zhuǎn)移性或不可切除性透明細(xì)胞型腎細(xì)胞癌的一線治療策略(高危)

內(nèi)科治療——晚期透明細(xì)胞腎癌的二線治療

靶向治療失敗后的免疫治療

目前尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)的二線治療方案。靶向治療失敗后,免疫或免疫聯(lián)合治療成為重要選擇。KEYNOTE-426后續(xù)分析顯示,靶向治療失敗后,74.4%選擇了免疫治療。CLEAR研究后續(xù)分析顯示,51%~53%患者選擇了免疫治療。

Checkmate025研究的5年隨訪數(shù)據(jù)顯示,納武利尤單抗5年生存率達(dá)到26%,遠(yuǎn)超過目前晚期腎癌的總體5年生存率,中位緩解持續(xù)時間(DOR)達(dá)到18.2個月。

2020年 ASCO-GU會議公布了Sitravatinib+納武利尤單抗用于既往靶向治療失敗晚期腎癌的一項I/II期研究,ORR達(dá)到39%,中位PFS達(dá)到10.3個月。

2020年CSCO會議上,研究者公布了既往靶向治療失敗后接受特瑞普利單抗+阿昔替尼的數(shù)據(jù)。ORR為25%,疾病控制率(DCR)為84%,中位PFS為14.8個月。

靶向治療失敗后二線靶向治療

2017年,郭軍教授團(tuán)隊開展了一項多中心III期臨床研究,旨在評估CM082聯(lián)合依維莫司對比CM082單藥、依維莫司用于晚期腎癌二線治療的結(jié)果。2020年10月揭盲獲得陽性結(jié)果。

免疫治療失敗后的靶向治療

卡博替尼顯示出較好療效。另外,一項回顧性研究提示,侖伐替尼+依維莫司治療免疫聯(lián)合TKI治療失敗后的ORR為21.8%,DCR達(dá)63.6%。

既往研究顯示,一線免疫聯(lián)合治療失敗后,一半以上患者可能選擇靶向治療。INMUNOSUN-SOGUG研究評估了舒尼替尼二線治療既往免疫聯(lián)合治療進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的療效和安全性。但結(jié)果提示,舒尼替尼用于二線治療療效并不理想。

免疫治療失敗后的免疫聯(lián)合治療

II期研究KEYNOTE-146研究探索了侖伐替尼+帕博利珠單抗用于既往免疫及聯(lián)合治療進(jìn)展的晚期腎癌的療效。結(jié)果顯示,ORR達(dá)到55%,中位PFS達(dá)到11.7個月。

其他研究進(jìn)展

初步研究顯示,HIF抑制劑MK-6482用于晚期腎癌二線治療時,中位PFS為14.5個月,ORR達(dá)到25%。進(jìn)一步研究顯示,卡博替尼+MK-6482聯(lián)合治療的中位PFS為16.8個月,12月PFS率高達(dá)65%,ORR為22%。

二線治療小結(jié)

靶向治療失敗后人群:免疫治療勢不可擋,如何選擇更加多樣化。

免疫聯(lián)合治療失敗后人群:選擇仍然多樣化。

新型靶向藥物及聯(lián)合治療:HIF抑制劑及與其他TKI的聯(lián)合,有待突破。

轉(zhuǎn)移性或不可切除性透明細(xì)胞型腎細(xì)胞癌的二線治療策略

內(nèi)科治療——晚期非透明細(xì)胞癌的治療

非透明細(xì)胞癌近年來也獲得一些突破。SWOG1500研究顯示,卡博替尼的PFS明顯優(yōu)于舒尼替尼(HR=0.6),卡博替尼 vs 克唑替尼 vs 沃利替尼 vs 舒尼替尼的中位PFS分別為9.0個月 vs 2.8個月 vs 3.0個月 vs 5.6個月。中位OS分別為20.0個月 vs 19.9個月 vs 11.7個月 vs 16.4個月。

2020年ASCO-GU公布的數(shù)據(jù)顯示,侖伐替尼+依維莫司治療晚期不可切除獲轉(zhuǎn)移性非透明細(xì)胞癌患者的ORR為25.8%,中位PFS可達(dá)9.23個月,中位OS達(dá)到15.64個月。

2020 ASCO大會上公布的結(jié)果顯示,帕博利珠單抗一線治療晚期非透明細(xì)胞腎癌的中位PFS為4.2個月,ORR為26.7%,中位OS長達(dá)28.9個月。其中,乳頭狀細(xì)胞腎癌、未分化腎癌、肉瘤樣分化腎癌、PD-L1高表達(dá)者更能從帕博利珠單抗治療中獲益。

近期一項研究顯示,納武利尤單抗+卡博替尼在既往接受過0或1種系統(tǒng)治療的特定組織學(xué)類型的非透明細(xì)胞癌的中位PFS和中位OS分別為12.5個月和28個月。療效數(shù)據(jù)較好,但可惜的是,目前卡博替尼在國內(nèi)仍不可及。

2020 ASCO-GU大會上公布的一項研究顯示,度伐利尤單抗(PD-L1)+沃利替尼(MET抑制劑)在轉(zhuǎn)移性乳頭狀腎癌的ORR為27%。

一項II期研究顯示,厄洛替尼+貝伐珠單抗在遺傳性平滑肌瘤病相關(guān)性腎癌(HLRCC)和乳頭狀腎細(xì)胞癌(pRCC)的ORR分別為72%和35%,中位PFS分別為21.1個月和8.8個月。厄洛替尼+貝伐珠單抗有望成為晚期散發(fā)性乳頭狀腎細(xì)胞癌,特別是HLRCC的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。

轉(zhuǎn)移性或不可切除性非透明細(xì)胞型腎細(xì)胞癌的治療策略

結(jié)語——晚期腎癌的內(nèi)科治療

高危腎癌術(shù)后的輔助治療?？寡馨邢蛩幬镆饬x有限,PD-1單抗免疫治療前景廣闊。

晚期透明細(xì)胞腎癌的治療。一線免疫聯(lián)合靶向藥物成為主流,二線選擇仍然多樣,目前缺乏標(biāo)準(zhǔn)推薦。

晚期非透明細(xì)胞腎癌的治療。逐漸成為研究的熱點,需要進(jìn)一步突破