中氮茚生物堿是一類具有重要活性的天然產物。這類化合物種類繁多，骨架結構復雜，生物活性多樣。目前，這類天然產物及其衍生物是發(fā)現(xiàn)治療多種疾病藥物的先導化合物和研究熱點。通過對國內外文獻調研，從自然界資源分布和藥理活性方面的研究進展兩個方面進行綜述，為中氮茚生物堿的進一步研究和深層次開發(fā)提供參考依據(jù)。

　　中氮茚（indolizidine）是一種含有一個氮原子的五元和六元并環(huán)體系的吲哚類似物，最早是由Angeli于1890年發(fā)現(xiàn)，1959年，Boekelheide用中氮茚合成了Cycl[3,2,2]azine，自此人們才逐漸對這類化合物產生研究興趣[1]。隨后的研究中發(fā)現(xiàn)，中氮茚的生物活性非常廣泛，主要有抗炎、抗腫瘤、抗病毒、抗菌等[2]。本文對中氮茚生物堿的自然界分布和藥理活性研究進展進行系統(tǒng)綜述，為該類成分的進一步開發(fā)和利用提供參考，使其在預防和控制重大疾病的新藥創(chuàng)制中發(fā)揮應有的作用。

　　1 中氮茚生物堿的分布

　　1.1 中氮茚生物堿在微生物中的分布

　　1982年，F(xiàn)reer課題組從鏈霉菌NCIB 11649中分離得到Cyclizidine，其單取代的環(huán)丙烷中氮茚結構在自然界較為特殊。從真菌絲核菌 Rhizoctonia Zeguminicola分離得到的中氮茚生物堿Slaframine，具有興奮擬副交感神經活性。

　　1.2 中氮茚生物堿在植物界的分布

　　1.2.1 石斛屬（Dendrobium）

　　近年來，本課題組從D. crepidatum分離出一系列具有抗炎活性的八氫中氮茚生物堿，并首次對其中存在的外消旋體進行了手性拆分，確定了化合物的絕對構型[1]。Xu[2]等從D. crepidatum中也分離出2個新型中氮茚生物堿。

　　1.2.2 白飯樹屬（Flueggea）

　　Luo等從F. virosa中分離得到兩個具有新穎中氮茚生物堿，它們具有減少3T3-L1細胞中甘油三酯積累的作用。

　　1.2.3 杜英屬（Elaeocarpus）

　　Johns小組從E. polydactylus等中分離得到一系列中氮茚生物堿。Hart等從E. kaniensis的葉子中分離得到8個中氮茚生物堿。Anthony等從E. grandis葉子中分得3個中氮茚生物堿，且表現(xiàn)出了對人體δ-嗎啡樣受體的親和作用。

　　1.2.4 娃兒藤屬（Tylophora）

　　1973年，Govindachari課題組從T. asthmatica中分離出化合物(±)-tylophorine，重結晶純化得到四個中氮茚生物堿。

　　1.2.5 斯萬森木屬（Swainsona）

　　Colegate等從S. canescens中分離得到swainsonine，該化合物可看作糖環(huán)上氧原子被氮原子取代的亞氨基糖。

　　1.2.6 栗豆樹屬（Castanospermum）

　　四羥基取代的八氫中氮茚生物堿Castanospermine從C. australe的種子中分離得到。

　　1.2.7 非洲夜來香屬（Pergularia）

　　Mulchandani等從P. pallida中分離得到4個菲并中氮茚型生物堿。

　　1.3 中氮茚在動物界的分布

　　從非洲螞蟻 Myrmicaria eumenoides 的毒腺中分離出中氮茚生物堿(-)-Myrmicarin 237A和(+)-Myrmicarin 237B。從兩棲動物中也分離得到一部分中氮茚生物堿，如Indolizidine 249H等。Fusetani等從海洋生物Stelletta屬海綿中分離得到八氫中氮茚生物堿Stellettamide A-C。

　　2 中氮茚生物堿的藥理活性

　　2.1 抗炎作用

　　本課題組報道了(+)-Homocrepidine A能有效抑制LPS誘導RAW264.7巨噬細胞產生NO (IC50=3.6μM)。

　　2.2 抗腫瘤作用

　　D-swainsonine具有α-甘露糖苷酶抑制作用，在3位引入羥甲基或芳烷基羥甲基可以增強活性。L-swainsonine對柚(皮)苷酶有顯著抑制作用，6位引入烷基使活性增強。Goti等報道(+)-lentiginosine具有淀粉葡萄糖苷酶抑制作用。張建軍等通過高、中、低三個劑量增殖研究發(fā)現(xiàn)swainsonine可通過抑制腫瘤的蛋白表達，抑制腫瘤細胞滲入細胞外基質。

　　2.3 抗病毒活性

　　郝寶成等研究發(fā)現(xiàn)，swainsonine在體外有良好抗牛病毒性腹瀉病毒活性作用，并隨具有很好的量效關系。

　　2.4 鈣調蛋白抑制作用

　　研究發(fā)現(xiàn)，stellettamide A是一種新穎的鈣調蛋白抑制劑，能夠抑制高K+誘導的豚鼠結腸帶平滑肌收縮。

　　2.5 DNA拓撲異構酶抑制作用

　　camptothecin為特異性topoisomerase Ⅰ抑制劑，臨床上對腸道腺癌、急慢性粒細胞白血病及膀胱癌等具有較好的療效。

　　2.6 對ATP酶的抑制作用

　　Tamburini等發(fā)現(xiàn)Pumiliotoxins A、B對肌漿網Ca2 ＋ -ATP酶具有專屬性抑制作用。

　　2.7 其他活性

　　近年來研究發(fā)現(xiàn)，中氮茚生物堿還具有抗炎、抗凝血、抗真菌、抗利什曼原蟲、抗分支桿菌、RNA 剪切、抗氧化、延緩人體二倍體成纖維細胞衰老、抑制15-脂氧合酶、組胺H3受體拮抗及免疫調節(jié)等多種生物活性。

　　結語

　　通過對中氮茚生物堿研究發(fā)現(xiàn)，該類化合物在植物界中分布廣泛，尤其在石斛屬、白飯樹屬、杜英屬和娃兒藤屬等植物中存在，為進一步研究和開發(fā)中氮茚類生物堿新藥提供了豐富的資源，同時其具有廣泛的生物活性，將為人類戰(zhàn)勝和控制重大疾病發(fā)揮重要的作用。（南京中醫(yī)藥大學藥學院，江蘇，南京 210023/楊花* 丁曉倩 胡楊[通訊作者]* 吳垠志 鄒玉清|中國藥科大學中藥學院，江蘇，南京 210038/張朝鳳）

參考文獻：

[1]Hu Y, Ren J, Wang L, et al. Protective effects of total alkaloids from Dendrobium crepidatum against LPS-induced acute lung injury in mice and its chemical components [J]. Phytochemistry, 2018, 149: 12-23.

[2] Xu X L, Li Z S. Crepidatumines C and D, Two New Indolizidine Alkaloids from Dendrobium crepidatum Lindl. ex Paxt [J]. Molecules, 2019, 24(17).

作者簡介：

楊花（1994.7-）女，江蘇南京，碩士。研究方向：中藥檢驗與質量分析。

通訊作者：胡楊 (1987.6-) 男，漢，江蘇南京人，博士，講師，南京中醫(yī)藥大學藥學院，研究方向：中藥資源開發(fā)與利用。