喝綠茶為什么能抗癌？《自然通訊》“挖”出了分子機制
2021年02月18日來源：中國生物技術(shù)網(wǎng)微信號
綠茶，在中國，乃至全世界都是一種廣受歡迎的飲料。已有諸多研究發(fā)現(xiàn)，它對各種癌癥具有一定的抑制作用，包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌。綠茶對腫瘤的化學(xué)預(yù)防作用主要歸因于多酚類化合物，其中表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）最為重要。EGCG占綠茶兒茶素的50-80%。一杯（240毫升）綠茶中含有200-300毫克的EGCG。EGCG的抗癌作用已在流行病學(xué)、細胞培養(yǎng)、動物研究和臨床試驗中得到證實。而在EGCG誘導(dǎo)的抗腫瘤特性中，p53發(fā)揮了重要作用。p53通常被稱為“基因守護者”，是一種重要的腫瘤抑制因子。已知在超過50%的人類癌癥中都發(fā)現(xiàn)了p53突變。然而，關(guān)于EGCG如何與p53相互作用的分子機制尚不清楚。
北京時間2月13日，發(fā)表在《Nature Communications》上的一項最新研究中，來自美國倫斯勒理工學(xué)院生物科學(xué)系王春雨教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊發(fā)現(xiàn)了p53和EGCG之間存在一種前所未知的直接相互作用，并解釋了EGCG如何增強p53的抗癌活性，從而為開發(fā)抗癌藥物指明了新靶點。
王春雨是利用核磁共振波譜研究阿爾茨海默癥和癌癥具體機制的專家，他將p53描述為人類癌癥中最重要的蛋白質(zhì)。
p53有幾個眾所周知的抗癌功能，包括阻止細胞生長以允許DNA修復(fù)、激活DNA修復(fù)，以及在DNA損傷無法修復(fù)時啟動稱為凋亡的程序性細胞死亡。p53的一端被稱為N末端結(jié)構(gòu)域（NTD）。NTD是一種無序蛋白質(zhì)，與許多蛋白質(zhì)相互作用，作為細胞信號傳導(dǎo)的樞紐。因此，它可能發(fā)揮多種功能。
已有研究發(fā)現(xiàn)，EGCG和p53之間的相互作用防止了蛋白質(zhì)的降解。在通常情況下，當(dāng)p53在體內(nèi)產(chǎn)生后，在NTD與一種稱為MDM2的蛋白質(zhì)結(jié)合時，會介導(dǎo)p53的泛素化和降解。MDM2已被發(fā)現(xiàn)在多種腫瘤中突變與擴增，其擴增與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。MDM2獨立于泛素化，而且它通過阻止一般轉(zhuǎn)錄因子與NTD結(jié)合來抑制轉(zhuǎn)錄。EGCG對人癌細胞的凋亡作用與其干擾MDM2介導(dǎo)的p53泛素化有關(guān)。在最近一項研究中，從2295種植物化學(xué)物質(zhì)庫中鑒定出EGCG是p53-MDM2相互作用的抑制劑。
在這項新研究中，研究人員通過使用表面等離子共振（SPR）和STD-NMR測定，確定了p53的NTD為主要的EGCG結(jié)合位點，與MDM2結(jié)合位點重合。EGCG通過與NTD的結(jié)合，破壞了p53-MDM2的相互作用，并抑制了由MDM2介導(dǎo)的p53的泛素化，MDM2是p53的主要降解途徑。這些結(jié)果為EGCG誘導(dǎo)癌細胞凋亡的機制以及EGCG在癌癥預(yù)防和潛在療效方面提供了更多細節(jié)。
王春雨說：“EGCG和MDM2都結(jié)合在p53的N末端結(jié)構(gòu)域的同一位置，因此EGCG與MDM2互為競爭關(guān)系。當(dāng)EGCG與p53結(jié)合時，該蛋白質(zhì)不會通過MDM2降解，因此p53的水平會隨著與EGCG的直接相互作用而增加，這意味著更多的p53具有抗癌功能。這是非常重要的相互作用。 ”
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-21258-5
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